EASD fra et nyreperspektiv

Årets EASD i Madrid 10.−13. september hadde deltakelse av 12 000 diabetesinteresserte fagpersoner og legfolk. De fleste tema rundt diabetes ble diskutert, det gjaldt også nyrekomplikasjonene. Man har fra gammelt av vært vant til å oppfatte nyrekomplikasjoner ved diabetes som diabetisk nefropati, i alle fall ved diabetes type 1. Personer med diabetes type 1 har gjerne samtidig også tegn på annen mikrovaskulær sykdom, så som retinopati og/eller nevropati.

Med diabetes type 2 kan situasjonen være annerledes. Blant alle med diabetes type 2 opptrer nyresykdom hos opptil 25 % av personene, og i den utenlandske litteraturen kalles nyresykdom ved diabetes type 2 gjerne «diabetic kidney disease» (DKD), altså diabetisk nyresykdom. Disse pasientene har uten tvil nyresykdom bedømt ut fra albumin-kreatinin ratio i urinen eller den estimerte verdien for GFR: eGFR (estimert glomerulær fitrasjonsrate), men nyrebiopsi-studier viser at bare 1/3 av disse pasientene har diabetisk nefropati, 1/3 har en ikke-diabetisk nyresykdom (f.eks. hypertensiv nefropati, immunologisk glomerulonefritt, cystenyrer m.m.), og den siste tredjedelen har en blanding av diabetisk nefropati og ikke-diabetisk nyresykdom (1). Alle disse diagnosegruppene er i litteraturen oppfattet som DKD og er inkludert i de store behandlingsstudiene som har blitt publisert de siste åtte til ti årene. Omtrent ingen av pasientene har hatt en biopsi-verifisert nyrediagnose.

Med et historisk tilbakeblikk fikk vi allerede i 1993 vite at ACE-hemmere (ACEi) forsinket progresjon av diabetisk nefropati hos personer med diabetes type 1 (2), og det samme lærte vi om angiotensin-2-reseptorblokkere (ARB) for personer med diabetes type 2 i 2001 (3, 4). Supplement med SGLT2-hemmer (SGLT2i) gir ytterligere nyrebeskyttende effekt, det lærte vi med Dapa-
CKD-studien i 2020 (5) og EMPA-Kidney-studien i 2023 (6). Vi har i tillegg lært at alle disse behandlingsalternativene har nyrebeskyttende effekt også hos nyresyke personer uten diabetes.

FLOW-studien

På EASD ble resultatene fra FLOW-studien presentert. Den var første gang presentert på European Renal Associations-møtet i mai d.å. og ble publisert i juli måned (7). FLOW-studien er den første randomiserte, placebo-kontrollerte behandlingsstudien med en GLP1-reseptor-antagonist (GLP1 RA), i dette tilfellet semaglutid, hvor studiepopulasjonen er nyresyke personer med diabetes type 2 (eGFR 25-75 ml/min/1.73 m2 og i tillegg forhøyet AKR). Høy BMI var ikke et seleksjonskriterium i seg selv, men det viste seg at gjennomsnittlige BMI hos deltakerne var 32,0. Alle pasientene skulle fra før bruke enten ACEi eller ARB (såkalt RAAS-blokkade). Semaglutid ble opptitrert til 1 mg s.c./uke som aktivt studiemedikament og sammenlignet med placebo. 3533 pasienter ble randomisert til enten aktivt preparat eller placebo, og deretter fulgt i gjennomsnitt i 3,4 år. Studien ble stanset før tiden etter en prespesifert interimanalyse av studiedata. For det primære endepunktet, som omfattet renale hendelser eller renal, alternativt kardiovaskulær død, var effekten tilfredsstilt både for det kombinerte endepunktet og for delmålene hver for seg. Totalmortalitet ble også redusert med aktivt preparat. Fra et nyremedisinsk synspunkt var det bemerkelsesverdig at fallet i eGFR (den såkalte eGFR slope) var langsommere med semaglutid enn placebo, forskjellen mellom behandlingsgruppen og placebogruppen var så stor som 1,1 ml/min/år.

Fortolkning av resultatene

Vektreduksjonen var større i semaglutid-gruppen enn i placebo-gruppen. Teoretisk sett kan selve vektreduksjonen, og ikke medi-kamentet i seg selv, ha virket gunstig på nyrene. Imidlertid var det ingen statistisk sammenheng mellom eGFR og vektforskjellen. Det kan argumenteres imot med at eGFR ble beregnet ut fra en kreatinin-formel, hvor kreatinin blir lavere og eGFR høyere dersom muskelmassen reduseres (uavhengig av den totale vektreduksjon). På den annen side er det velkjent at GLP1-RA-medikamentene har nyrespesifikke effekter som blant annet påvirker saltutskillelsen, og muligens også eGFR på sikt. Det er påfallende at semaglutid-gruppen hadde et tidlig fall i eGFR før nyrefunksjonen stabiliserte seg og ble vedvarende bedre på sikt. En slik kurve kan ikke forklares av vektreduksjon alene, som kommer langt senere i forløpet.

Dessverre skjedde rekrutteringen av studiedeltakerne på et tidspunkt da bruk av SGLT2-hemmere som nyrebeskyttende behandling knapt var innført. Kun 15 % av deltakerne i FLOW-studien brukte SGLT2-hemmer i tillegg til RAAS-blokkade og studiemedikamentet, så vi vet fortsatt ikke hvilken tilleggseffekt semaglutid vil ha for pasienter som bruker moderne «state of the art» nyrebeskyttende behandling med RAAS-blokkade, kombinert med SGLT2-hemmer.

Er nyrebeskyttelse ved GLP1-agonisme spesiell for semaglutid?

FLOW-studien er til nå den eneste studien som har vist nyrebeskyttende effekt hvor nyreendepunktene har vært det primære endepunkt. Men stabilisering av eGFR er også vist med lignende medikamenter så som GLP1-RA-agonisten dulaglutid (8, 9), men da som sekundært eller eksplorativt endepunkt. I den kjente SURPASS-4 studien så man at også GIP-GLP1-RA substansen tirzapetid stabiliserte eGFR som et sekundært endepunkt (10). En svakhet ved å bruke estimert GFR i disse studiene, er at kreatinin-basert eGFR tilsynelatende blir bedre ved vektreduksjon i seg selv (lavere muskelmasse), og det samme vil gjelde Cystatin C-basert eGFR som påvirkes av inflammasjon (lavere inflammasjonsnivå ved vektreduksjon gir lavere Cystatin C og tilsynelatende høyere GFR). Det beste hadde vært at slike intervensjonsstudier hadde benyttet målt GFR, for eksempel ved å bestemme iohexol-clearance, men med dagens teknikk er iohexol clearance en omfattende undersøkelse. En løsning på sikt kan muligens være måling av iohexol clearance ved hjelp av Dried Blood Spot (DBD)-tester, hvor pasienten selv kan utføre prøvetakingen hjemme (11).

Andre nyheter om nyrer på EASD

Professor Gian Paolo Fadini fra Padova, Italia, presenterte den såkalte DARWIN-Renal-studien. Dette var en «real world»-studie hvor 5701 nye brukere av SGLT2-hemmere ble sammenlignet med 5701 matchede nye brukere av GLP1-RA, alle pasientene hadde diabetes type 2 og nyresykdom. I denne studien hadde SGLT2-hemmerne mer beskyttende effekt mot GFR-fall enn GLP1-RA-medikamentene, trass i større reduksjon av HbA1c med GLP-RA enn med SGLT2-hemmerne. Dette var altså ikke en randomisert, kontrollert studie, men en sammenlignende kohortstudie mellom pasienter behandlet hos allmennpraktikere i Italia.

Professor Juan Patricio Valderas fra Chile presenterte en sammenlignende studie mellom bariatrisk kirurgi (gastric bypass (GB) eller gastric sleeve (GS)-operasjon) og behandling med SGLT2-hemmere og GLP1-RA med hensyn på reduksjon i albuminuri. Det var 23−24 personer i hver av tre grupper (to kirurgisk behandlede grupper og én medisinsk behandlet gruppe). Observasjonstiden var tolv måneder. Reduksjonen i HbA1c var lik mellom de tre gruppene, mens vektreduksjonen i henholdsvis GB, GS og medikamentell gruppe var 19,9, 16,9 og 4,2 kg. I samsvar med dette var også reduksjonen i albuminuri betydelig større i de kirurgisk behandlede gruppene.

Dr. Thijs Jansz fra University of Exeter, UK, rapporterte fra en stor database med 266 000 pasienter i allmennpraksis i England, og som startet behandling med SGLT2-hemmere sammenlignet med dem som brukte DPP4-hemmere/sulfonylurea preparat. Størst nytte av SGLT2-hemmer hadde pasientene med enten eGFR <60 ml/min/1.75 m2 eller u-AKR >3 mg/mmol, de hadde langsommere progresjon i nyresykdommen. Det var mindre effekt av behandling med SGLT2-hemmer ml/min/1.75 m2 når GFR var ≥60 og u-AKR <3 mmol/L. Det er selvfølgelig å forvente at nyresyke har større effekt av slik behandling enn nyrefriske, og Jansz poengterte at behandlingen foreløpig kun er dokumentert for å forsinke utviklingen av etablert nyresykdom, ikke forebygge nyresykdom hos nyrefriske personer.

Konklusjon

Årets EASD bekreftet at det skjer mye i den medikamentelle behandlingen av nyresykdom ved diabetes type 2. SGLT2-hemmere har foreløpig ikke indikasjon for behandling av nyresykdom ved diabetes type 1, og betydningen av GLP1-RA i behandling av nyresykdom ved diabetes vil bli vurdert fortløpende i internasjonale retningslinjer. Det jeg savnet på denne kongressen, var mer forskning på ikke-farmakologiske tiltak for å beskytte pasientenes nyrer. Vi vet nemlig at intraabdominal fedme, ektopisk fett og insulinresistens har en sterk assosiasjon med progresjon av nyresykdom hos nyresyke personer, enten de har diabetes eller ikke.