Nytt om årsaker til diabetes type 1

Ved ankomst med Madrids metro til kongresshallen, ble vi møtt av reklame som informerte om at autoimmun diabetes type 1 starter lenge før symptomer oppstår, og at det kan være lurt å undersøke diabetes type 1-relaterte autoantistoffer. Det at amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har godkjent en behandling for å bremse utvikling av klinisk sykdom hos personer med langt fremskreden sykdomsprosess (men ennå ikke klinisk diabetes type 1), preget også konferansen. Dette med flere innlegg om screening for å finne personer med «stage 1 type 1 diabetes», som forskerne kaller det på engelsk.

Siden de første kliniske utprøvingene av sekundær forebyggende intervensjon for å bremse utvikling av sykdommen med blant annet nikotinamid, er mange typer legemidler testet ut med skuffende resultat, før intravenøs behandling med antistoff mot et overflatemolekyl på T-lymfocytter (anti-CD3) gav statistisk, signifikant bremsende effekt. I gjennomsnitt ble tiden fra «prediabetes» (autoimmunitet og dysglykemi/nedsatt glukoseintoleranse) til klinisk diabetes redusert med to−tre år.

Mens FDA eksplisitt skriver at studien med 76 deltakere var for liten til å kunne si noe om subgruppe-effekter, er mange interessert i å finne om subgrupper hadde bedre effekt.

Nabolandene i gang med kostbar screening

I en sesjon med innsendte abstracts om prediksjon og prognose av diabetes type 1, rapporterte professor Maria J. Redondo en analyse som antydet at deltakerne i den opprinnelige randomiserte studien (som i utgangspunktet hadde ekstremt høy risiko) med høyest genetisk risikoskåre, hadde sterkere bremsende effekt av behandlingen med anti-CD3-antistoff. Dette må etter mitt syn tolkes med forsiktighet, og det er fortsatt veldig få personer som kan få denne behandlingen, som også er veldig kostbar – den er ennå ikke godkjent i Europa.

Allikevel har flere forskere satt i gang screening med diabetesrelaterte autoantistoff-testing av unge friske, blant annet i England, Sverige og Danmark. Mens det er store kostnader knyttet til dette, og en positiv test krever intensiv oppfølging for å finne personer som kan få forebyggende behandling, så fokuserte disse presentasjonene mest på praktiske og enkle analyser, som f.eks. hvor mange av de som tok en prøve, som også fikk et resultat, og hvor mange prosent som testet positivt.

Det er en generelt liten andel i befolkningen som har to eller flere diabetesrelaterte autoantistoffer (mot GAD, IA-2, ZnT8 og insulin). Men nye teknologier har gjort testene bedre og billigere, og de krever svært små volumer med blod, gjerne kapillær blodprøve.

Evidens for virushypotese

Når det gjelder ikke-genetiske årsaker til diabetes type 1, så er det fortsatt lite kjent på feltet, og det var heller ikke veldig mange presentasjoner av nye data om dette. På en sesjon med inviterte foredrag, presenterte professor Heikki Hyöty ideen om eksposomet – den miljømessige analogien til genomet. Eksposomet betyr summen av alle eksponeringer man utsettes for gjennom livet, og er naturligvis vanskelig å måle i praksis. Professor Hyöty leder et EU-finansiert prosjekt som jeg og andre forskere i Norge er med på, hvor vi forøker å utvide horisonten med hensyn til mulige miljøfaktorer som kan påvirke risikoen for å utvikle diabetes type 1 (og andre komplekse sykdommer).

De andre to inviterte foredragsholderne snakket om to «usual suspects» − virus-infeksjoner og ernæring. Terese Rodriguez-Calvo presenterte evidens for virushypotesen, primært enterovirus som har vært mistenkt i flere tiår nå, men også noe data om SARS-CoV-2-viruset bak covid-19. Hun fortalte at kolleger i München har startet en randomisert studie av SARS-CoV-2-vaksine av seks måneder gamle barn med svært høy genetisk risiko – for å forsøke å redusere utviklingen av diabetes-relatert autoimmunitet (positivitet for to eller flere av autoantistoffene nevnt ovenfor).

Ellers viste Rodriguez-Calvo nye data fra den såkalte nPOD-studien, som består av vevssnitt fra de langerhanske øyer i bukspyttkjertelen til personer med diabetes type 1 eller autoimmunitet, som hadde omkommet i ulykker. Tegn på enterovirusinfeksjon ved immunhistokjemi ble funnet (i små mengder) i ca. 70 % av personer med diabetes type 1 og gjenværende betaceller med insulin, mens andelen var mindre hos personer med diabetes uten gjenværende betaceller med insulin. Ca. 40 % av både friske uten diabetes eller diabetes-autoantistoffer og personer med diabetes-autoantistoffer, hadde slike tegn på virus. Det var relativt få personer med autoimmunitet, men en tolkning av dette funnet (ingen økning blant de med autoantistoffer) er at noen av infeksjonene blant de med diabetes hadde inntruffet etter at de hadde blitt positive for diabetesrelaterte autoantistoffer.

Fortsatt åpne spørsmål rundt genetisk risiko

På sesjon med abstract-presentasjoner om «maternal influences and prediction of type 1 diabetes» var to av seks presentasjoner fra Norge – begge fra Den norske mor, far og barn-undersøkelsen (MoBa). Kollega German Tapia presenterte nye data for å teste mulige mekanismer bak den lenge kjente sammenhengen der risikoen for diabetes type 1 er høyere hvis far har sykdommen, sammenlignet med hvis mor har sykdommen.

Warram og medarbeidere som først rapporterte sammenhengen, foreslo flere mulige forklaringer, inkludert at mødre med diabetes kanskje mister fostre med risikogener, slik at barna deres har gjennomsnittlig lavere genetisk risiko enn barn av fedre med diabetes type 1. Dette er aldri testet ut skikkelig − og vi tenkte at hvis så er tilfelle, så burde det være lavere frekvens av HLA og ikke-HLA sårbarhetsvarianter, og lavere gjennomsnittlig genetisk risikoskåre hos barn født av mødre med diabetes type 1, sammenlignet med barn av fedre med diabetes type 1. Det fant vi absolutt ingen tegn til i MoBa, så vi mener å kunne utelukke denne mekanismen. Tidligere er det funnet at det heller ikke er ulike effekter av HLA sårbarhetsvarianter for diabetes type 1, avhengig av om de arves fra mor eller far. Begrensede studier av ulik DNA-metylering (og dermed uttrykk av risikogener) avhengig av hvem av foreldrene som har diabetes type 1, har ikke gitt klare svar. Mange spekulerer i at det er noe med det intrauterine miljøet som kan påvirke risikoen, kanskje hyperglykemi, men da skulle man i tilfelle forvente at barn født av kvinner med svangerskapsdiabetes har lavere risiko for diabetes type 1. Det er ikke tilfelle. Vi står igjen med nye spørsmål.

Hypotese om stress og diabetes

I samme sesjon presenterte jeg på vegne av kollega Aino Rantala, resultater om mors psykososiale stress i svangerskap og barnets tidlige liv. Hypotesen om stress og diabetes er gammel, men det er først i senere år at det er kommet prospektive data, og to svenske kohorter har antydet en sammenheng med ulike indikatorer på psykososialt stress målt med standardiserte spørreskjema.

I MoBa var det derimot ingen sammenheng med risikoen for at barnet skulle utvikle diabetes type 1. Til dette vil jeg si heldigvis − selv om vi står tilbake uten mye ny kunnskap om risikofaktorer for diabetes type 1.