Nye data bekrefter effekt av blodsukkersenkende medikamenter

Årlig samler EASD ca. 15.000 deltakere, og denne gangen ble nærmere 1200 vitenskapelige abstracts presentert i tillegg til fellessymposier som oppsummerte nyheter innen diabetesforskning og -behandling. En stor del av årets presentasjoner dreide seg om blodsukkersenkende behandling ved diabetes type 2. 

For 20 år siden sto valget av blodsukkersenkende medikamenter mellom metformin, sulfonylurea (SU) og insulin. De siste 20 årene har flere nye medikamentklasser kommet til (figur 1). Salget av det blodsukkersenkende medikamentet rosiglitazon stanset i 2008 på grunn av opplysninger om mulig økt risiko for hjertehendelser ved bruk av medikamentet (1).

Amerikanske og europeiske medikamentmyndigheter bestemte da at alle nye blodsukkersenkende medikamenter skulle gjennomgå sikkerhetsstudier før de kunne bli godkjent på markedet. Felles for disse studiene har vært:

• De inkluderer pasienter med diabetes type 2 og spesielt høy risiko for å utvikle hjerte- karhendelser, det vil si at pasientene enten har etablert hjerte- karsykdom eller har spesielt høy risiko for hendelser.

• Medikamentene sammenlignes med en kontrollgruppe som bruker etablert blodsukkersenkende medikamentell behandling, og altså ikke ren placebo.

• Både behandlings- og kontrollgruppen har aktiv titrering av medikamentene for å optimalisere blodsukkeret best mulig. Dette er altså ikke studier som sammenligner reduksjon i HbA1c.

• Den primære analysen er å vise at det nye medikamentet er like trygt å bruke som de gamle medikamentene (non-inferiority). Dersom medikamentet viser seg like trygt, tillater statistikken at man også kan analysere om det nye medikamentet har fordeler, for eksempel i forhold til hjerte-, kar- eller nyrehendelser. Analysemodellen er alltid presentert ved studiestart.

Hva visste vi før EASD 2019?

SGLT2-hemmere: Allerede i 2015 fikk vi den første rapporten som viste at en SGLT2-hemmer som empagliflozin reduserte hjerte- karhendelser (2) – og også nyrehendelser ved å forsinke fall i nyrefunksjon eller behov for dialyse (3).

En annen SGLT2-hemmer, kanagliflozin, hadde samme effekten (4), i begge tilfeller hos pasienter med spesielt høy risiko for hjerte- karhendelser.

Studien på en tredje SGLT2-hemmer, dapagliflozin, studerte en mer representativ pasientgruppe med diabetes type 2, hvor hele 60 prosent ikke hadde spesielt høy risiko for hjerte- karhendelser. I denne studien var den hjertebeskyttende effekten til stede spesielt hos de som hadde høy hjerte- karrisiko, men ikke hos de som hadde lavere risiko (to eller færre risikofaktorer for hjerte- karhendelser). Medikamentet var imidlertid trygt å bruke hos alle (5).

I alle disse tre studiene var det imidlertid en beskyttende effekt mot fall i nyrefunksjon uansett hjerte- karrisiko, og i de to førstnevnte studiene selv ved GFR ned mot 30 ml/min/1,73 m2, hvor SGLT2-hemmere ikke lenger virker blodsukkersenkende. Den glukosuriske effekten oppheves nemlig når GFR er <45 ml/min/1,73 m2 (6).

GLP-1-analoger: Tilsvarende har man sett at enkelte GLP-1-reseptor-agonister, så som liraglutid og semaglutid, har hatt hjerte- kar-beskyttende effekt hos pasienter med diabetes type 2 og høy kardiovaskulær risiko, mens de har primært motvirket økning i proteinuri, og ikke i like stor grad beskyttet mot fall i GFR.

I Helsedirektoratets retningslinjer er det spesielt anbefalt at personer med høy kardiovaskulær risiko bør bruke en SGLT2-hemmer eller en GLP-1-reseptor-agonist i tillegg til metformin (helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes).

Hva fikk vi vite på EASD 2019?

Nye data som ble presentert på EASD, gir ytterligere holdepunkter for at SGLT2-hemmerne er organbeskyttende medikamenter uavhengig av den blodsukkersenkende effekten:

• I en studie på dapagliflozin hos pasienter med hjertesvikt (Dapa-HF-studien) beskyttet medikamentet mot nye hjerte- karhendelser uavhengig av om pasientene hadde diabetes eller ikke. 40 prosent av pasientene i denne studien hadde diabetes, de resterende 60 prosentene hadde ikke, og det var samme beskyttende effekt av medikamentet i disse to gruppene (7). Denne studien var for øvrig også presentert noen uker forut, på European Society of Cardiology Congress 2019.

• I en studie på kanagliflozin som inkluderte pasienter med diabetes type 2 og nyresykdom (CREDENCE), beskyttet medikamentet mot fall i GFR (og også mot hjerte- kardød), og da også hos pasienter som hadde GFR helt ned mot 30 ml/min/1,73 m2. Denne studien ble publisert allerede i april i år (8), men ble altså nærmere gjennomgått og diskutert på kongressen i Barcelona.

• Studier på andre blodsukkersenkende medikamenter ble også presentert. Den viktigste var kanskje CAROLINA-studien, som viste at sulfonylurea-preparatet glimepirid ga hyppigere hypoglykemier enn DPP4-hemmeren linagliptin, men da uten at det var forskjell i hjerte- karhendelser mellom de to medikamentene (9). Det var viktig å få avklart det siste, selv om det skal sies at pasientene som ble studert generelt sett ikke hadde spesielt hjerte- karrisiko, men 40 prosent av dem hadde når alt kommer til alt etablert hjerte-karsykdom.

Hva vet vi etter EASD 2019?

De nye studiene har direkte betydning for hvordan vi behandler våre pasienter med diabetes type 2, og de har selvfølgelig også innvirkning på våre retningslinjer som stadig revideres.

1. Det er trygt å si at SGLT2-hemmere eller GLP-1-reseptor-agonister fortsatt vil være foretrukne medikamenter hos personer med høy risiko for hjerte- karhendelser (etablert hjerte- karsykdom eller mange risikofaktorer for hendelser).

2. SGLT2-hemmerne beskytter spesielt mot forverring av hjertesvikt.

3. GLP-1-reseptor-agonister er spesielt fordelaktige for å oppnå vektreduksjon, og indikasjonen forsterkes ved samtidig høy hjerte- karrisiko.

4. SGLT2-hemmere ser ut til å være en foretrukken medikamentklasse hos personer med diabetes type 2 og nyresykdom, fordi disse medikamentene beskytter mot videre fall i nyrefunksjonen.

5. I valg av enkeltmedikamenter synes det å være en generell klasseeffekt blant SGLT2-hemmerne, mens den hjerte- karbeskyttende effekten blant GLP-1-reseptor-agonistene synes å være til stede hos preparater som har en struktur tilsvarende GLP-1-molekylet (liraglutid, semaglutid, albiglutid) og ikke tilsvarende exenatid.

Uavklarte problemstillinger

Vi har nå fått nye medikamenter som virker beskyttende mot hjerte- karsykdom og/eller nyresykdom, og som samtidig er blodsukkersenkende. Disse medikamentene er registrert som blodsukkersenkende medikamenter og skal foreløpig kun brukes på denne indikasjonen. Samtidig ser det ut til at den organbeskyttende effekten ikke er relatert til regulering av blodsukkeret.

Ved diabetes type 2 vet vi at de fleste av pasientene med nyresykdom har en annen type nyresykdom enn diabetes nefropati (for eksempel hypertensjonsnyrer, immunologiske nyresykdommer m.m.) (10), mens medikamentene like fullt virker nyrebeskyttende. Nye studier på SGLT2-hemmere, som omhandler pasienter med hjerte- karsykdom og/eller nyresykdom uten diabetes, pågår fortsatt og vil etter hvert bli publisert. Når resultatet fra disse studiene foreligger (lik Dapa-HF-studien), kan vi med mer sikkerhet si om disse medikamentene skal brukes som organbeskyttende behandling lik for eksempel ACE-hemmere eller angiotensin-2-reseptor-blokkere uavhengig av blodsukkeret.

Med de siste studiene på kardiovaskulære endepunkt har European Society of Cardiology laget retningslinjer hvor SGLT2-hemmere skal være førstevalg framfor metformin ved høy risiko for hjerte- karhendelser. Dette har foreløpig ikke EASD sluttet seg til. Argumentet til EASD er at metformin har en etablert plass i den blodsukkersenkende behandlingen, og at alle senere studier, inklusive de med SGLT2-hemmere og GLP-1-reseptor-agonister, har studert legemidlene i kombinasjon med metformin.

Dette synet vil trolig endre seg dersom senere studier som inkluderer personer uten diabetes, viser tilsvarende gunstige effekter av SGLT2-hemmerne.

Konklusjon

Nye blodsukkersenkende preparater som SGLT2-hemmere og GLP-1-reseptor-agonister har vist beskyttende effekt mot hjerte-karhendelser hos personer med diabetes type 2 og høy risiko for disse, og for dapagliflozins vedkommende også hos personer med hjertesvikt uten diabetes. SGLT2-hemmerne har dessuten beskyttende effekt mot videre fall i nyrefunksjon hos personer med diabetes type 2 og nyreskade, og da med GFR helt ned mot 30 ml/min/1,73 m2.

Det er rimelig at denne nye kunnskapen vil bli tatt hensyn til i revisjonen av de norske retningslinjene for behandling av diabetes, som ventes ferdig før jul.